Case Study – US-Zulassung: Produktgeneralüberholung nach über 10 Jahren am Markt

Die Eingangssituation

Im Jahr 2010 hat ein mit uns eng zusammenarbeitender Kunde sein Kernprodukt in den USA mittels 510(k) zugelassen. Seither gab es zwar Änderungen am Produkt, diese wurden aber jeweils und in Summe als nicht signifikant bewertet, eine Aktualisierung der Zulassung war also nie angezeigt gewesen.

Nun stand eine Generalüberholung und Facelift des Produkts an, neue Farbgebung und neue Features – die Konkurrenzsituation hatte sich inzwischen verändert und mehrere kleinere Verbesserungen sollten für einen Re-Launch umgesetzt werden, eine neue Zulassung war also angezeigt.

Die Problemstellung

Produktänderungen für eine neue/aktualisierte Variante sollen eigenständig zugelassen werden, soweit ein prototypischer Fall für eine 510(k). Die Herausforderung in diesem Projekt lag eher in der seit initialer Zulassung vergangenen Zeit. Die regulatorischen Mechanismen und Anforderungen haben sich entwickelt und verschärft, die vom Hersteller eigens erdachten Benchtestanordnungen und eigene Kapazitäten für deren Umsetzung haben sich extrem entwickelt. Es galt eine Balance zu finden zwischen damals angemessener, aber heute überholter Beweislast und der Darlegung einer sog. „substantial equivalence“ zur etablierten Vorgängerversion zum Stand der initialen Zulassung.

Zudem waren noch Entwicklungen an einer weiteren Variante dieses Produkts in Bewegung, deren Umsetzung noch nicht absehbar waren. Man wollte das fertige Facelift der Kernvarianten schnellstmöglich zur Einreichung bringen, aber eine spätere zusätzliche Zulassung der nachgezogenen Variante vermeiden.

Herangehensweise und Lösung

Da ein solch groß angelegtes Facelift nicht vom Himmel fällt, konnten wir kritische Punkte frühzeitig identifizieren, einordnen und damit zusammenhängende Risiken für das Zulassungsvorhaben reduzieren:

Neue Farbgebung

Zwar gab es Änderungen am Design, aber die verwendeten Materialien und Herstellungsprozesse wurden nicht wesentlich geändert. Einzig die Beimischung eines Farbstoffs in ein etabliertes Bauteil kam hinzu. Zugegeben, der Farbstoff war neu, gleichzeitig kommen weniger als 0,5 mg pro Produkt zum Einsatz. Hier stellte sich also die Frage, wie sich die FDA bei Fragen zur Biokompatibilität überzeugen lassen kann.
Aufgrund einer frühzeitigen Auseinandersetzung konnte diese Thematik in einer Q-Submission mit der FDA besprochen werden. Schließlich kam heraus, dass gängige Biokompatibilitätstests verlangt werden, dieser Anforderung konnte sich aber immerhin frühzeitig gestellt werden.

Benchtestbatterie damals und heute

Viele der Benchtestanordnungen, die bei initialer Zulassung eingereicht wurden, hatten sich inzwischen verändert und verbessert. Hier galt es abzuklopfen, ob die aktuellen Testfälle die gleichen Fragestellungen untersuchen, die sich auch bei erster Zulassung gestellt hatten.

Tatsächlich gab es einen Testfall, der in der heutigen Testbatterie so nicht mehr abgedeckt wird. Im Austausch mit der FDA wurde die ursprüngliche Testanordnung aktualisiert und mit der neuen Variante durchgeführt.

Berücksichtigung einer noch nicht umgesetzten zusätzlichen Variante

Kern-Varianten sind fertig, ein Nachzügler soll die Zulassung nicht aufhalten, aber auch keinen eigenen Zulassungsaufwand generieren. Soweit nachvollziehbar und bei der FDA auch prinzipiell möglich – mittels „Pre-Determined Change Control Plan“ (PCCP).

Die Idee: Bereits absehbare Produktänderungen werden im Zulassungsvorhaben mit eingereicht, der PCCP beschreibt die Änderung und wie diese durch Verifikations- und Validierungsmaßnahmen geprüft werden soll.
Diese Umsetzungsplanung kann die FDA dann gleich mit prüfen und im Idealfall absegnen. Wenn man dann soweit ist, kann die verhandelte Änderung entsprechend der von der FDA autorisierten Planung umgesetzt werden. Das gilt es entsprechend zu dokumentieren, eine weitere Schleife mit der FDA muss dann aber nicht mehr gedreht werden. Vorausgesetzt, das geänderte Produkt besteht die zuvor vereinbarten V&V Maßnahmen.
Initial hat die FDA die PCCP-Option für softwarebasierte AI und machine-learning nutzende Produkte eingeführt. Für solche Produkte sind bspw. Updates auf neu eintrainierte Algorithmen gängig. Folgt dieses Update den gleichen V&V Logiken der initialen Zulassung, können solche Updates prinzipiell mittels PCCP ohne eigene Zulassung auskommen. Im August 2024 hat die FDA diesen Mechanismus auch auf physische Medizinprodukte erweitert und konnte hier erfolgreich zum Einsatz gebracht werden.

Zusammenfassend

Änderungen an einem bestehenden 510(k)-pflichtigem Produkt in den USA zuzulassen, ist ein Standardvorgang. Maßgeblich ist dabei das Delta zwischen zuletzt zugelassener Produktkonfiguration und der aktuellen Produktgestaltung sowie die inzwischen verstrichene Zeit, weil sich auch die regulatorische Auseinandersetzung weiterentwickelt. Zeitlich potentiell empfindliche Aspekte bei Biokompatibilität und Benchtesting konnten mit der FDA geklärt werden, mit wesentlichem Einfluss auf den Zulassungserfolg. Zudem konnte hier das recht junge Konzept eines Pre-Determined Change Control Plans erfolgreich umgesetzt werden. Jetzt muss die zusätzliche Produktvariante „nur noch“ über die mit der FDA vereinbarten Hürden springen.